ARTMIŞ PIHTILAŞMA EĞİLİMİ VE RİSK FAKTÖRLERİ

Pıhtı oluşumu ve yıkımı arasındaki normal denge, anormal pıhtı oluşumuna yol açan belirli genetik veya kazanılmış kusurların varlığı ile değişebilir. Pıhtı oluşumu ve yıkımı süreçlerinin patolojik olma nedenleri kan damarı hasarı, venöz staz (vendeki kanın hareketsiz kalması) ve pıhtılaşma bozukluklarının dahil olduğu anormal pıhtı oluşumu ile ilgilidir.

Bu üç faktör Virchow triadı olarak adlandırılır. Bu üç faktörden herhangi birinde olan bir değişiklik anormal pıhtılaşmaya yol açabilir. Derin ven trombozu (DVT) veya pulmoner emboli (PE) için tüm risk faktörleri bu üç kategoriden birine girer. Venöz tromboembolik olay (VTE), aynı hastada bir DVT veya PE veya her ikisinin birlikte olmasıdır.

DVT'si olan hastaların çoğunda pıhtılaşma bozuklukları mevcuttur. Tromboembolik problemlerin kalıtsal olduğunu düşündürür çok sayıda özellikleri bulunmaktadır.

Kimlerde kalıtsal risk faktörleri araştırılmalıdır;

1. Nedeni bilinmeyen 40-45 yaşından önce spontan gelişen tromboembolik hadiseler
2. Alt ekstremite dışında gelişen trombozlar
3. Tekrarlayıcı ve gezici veya massif trombozlarda
4. Aile öyküsü olanlarda
5. Warfarine bağlı cilt nekrozu gelişenlerde

Doktorlar artık kalıtsal bir pıhtılaşma bozukluğu tetkik etmek için çeşitli testlere sahiptir. Hangi hastalara hangi testlerin yapılması gerektiği ve pozitif sonuçların ne anlama geldiği konusunda tartışmalar vardır. Bu bölüm en yaygın pıhtılaşma bozukluklarını gözden geçirmektedir.

D Dimer Seviyesi Nedir?

D-dimer, pıhtı yıkımının bir ürünüdür. D-dimer seviyesi DVT ve PE geçirmek için gerçek bir risk faktörü değildir, ancak bir DVT veya PE bulunduğunda değeri yükselebilir. D-dimer seviyesi, düşük DVT şüphesi olduğu zaman DVT'yi “ekarte etmek” (mevcut olmadığını göstermek) için kullanılır. Bunun nedeni, seviyenin normal olması durumunda DVT'nin olması muhtemel değildir. Bununla birlikte, seviye yüksekse, DVT mevcut olabilir veya olmayabilir. Yüksek D-dimer seviyeleri anormal pıhtı varlığını gösterebilir, fakat kan seviyesi geçirilmiş ameliyat, kanama, travma, hamilelik, kanser veya arterdeki anormal kan pıhtısı gibi diğer nedenlerle de yükselebilir.

Pıhtılaşma Bozuklukları

İki tip pıhtılaşma bozukluğu vardır. Birincisi kalıtsal bir hastalıktır, bir veya iki ebeveynden geçmiştir. İkincisi kazanılmış bir hastalıktır; hasta doğduğunda mevcut değildir, fakat daha sonraki yaşamında gelişir.

Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları

Kalıtsal pıhtılaşma bozuklukları 2 grupta ortaya çıkar:

Grup 1: Kanda pıhtılaşma önleyici faktörlerin eksikliği

Grup 2: Kanda yüksek miktarda pıhtılaşma faktörünün olması

Grup 1 pıhtılaşma bozuklukları anti-trombin eksikliği, protein C eksikliği ve protein S eksikliğini içerir. Grup 2 pıhtılaşma bozuklukları, aktive protein C direncini (Faktör V Leiden mutasyonu), protrombin G20210A mutasyonu ve yüksek seviyelerde Faktör VIII, IX ve XI ‘u içerir. Genel olarak, Grup 1 bozuklukları daha az yaygındır, fakat grup 2 bozukluklarından daha fazla anormal pıhtılaşmaya neden olur. Grup 1 bozukluğu olan hastalar genellikle ilk DVT'lerini genç yaşta geçirir, tekrarlama olasılığı daha yüksektir ve ailesinde DVT veya PE öyküsü olması grup 2'ye göre daha yüksektir.

GRUP 1 HASTALIKLARI

KANDA PIHTILAŞMA ÖNLEYİCİ FAKTÖRLERİN EKSİKLİĞİ

Antitrombin Eksikliği

Antitombin III eksikliği (AT III): Karaciğerde sentezlenir, etkisini koagülasyon faktörlerinden faktör II, Xa, IXa ve XIIa yı inhibe ederek gösterirler. Heparin tarafından aktivasyonları bin kat artış göstermektedir. Pek çok edinsel hastalığa bağlı olarak da AT III düşüklüğü gelişebilmektedir. Bunlar; heparin kullananlarda, nefrotik sendromda, doğum kontrol hapı kullananlarda ve postoperative dönemde düşüklük görülebilir. Hastalık otozomal dominant geçen 100 den fazla mutasyonu bildirilmiştir. AT III eksikliği kalıtsal trombofilik hastalıkların en trombojenik olanıdır. Bu bozukluğu olan çoğu hasta 30 yaşına kadar bir DVT geçirecektir. Hastaların %80’ninden fazlası 50 yaşından önce tromboembolik hadise yaşarlar. Antitrombin eksikliği, genel popülasyonun % 0.07-0.2'sinde ve DVT’si olanların % 0.5-8'inde bulunur.

Kandaki antitrombin miktarı test edilebilir. Testler VTE'nin başlamasından 3 ay sonra ve kan sulandırıcı ilaç kesildikten en az 5 gün sonra yapılmalıdır. Bunun nedeni kan sulandırıcıların kandaki antitrombin seviyelerini etkilemesidir. Diğer birçok durum da antitrombini etkileyebilir.Bu nedenle test sonuçları hastadan alınan tıbbi öykü ile yorumlanarak değerlendirilmelidir.

Antitrombin eksikliği DVT için güçlü bir risk faktörüdür. DVT geçirme riski, antitrombin eksikliği olan çoğu insanda 5 ila 50 kat artmıştır. Bu eksiklikle ilgili arterlerde anormal pıhtılaşma olduğu bildirilmiştir. Ancak bu durumu olan kişiler nadirdir ve antitrombin eksikliği ile ilişkisi anlaşılır değildir.

Antitrombin eksikliği olan hastalar heparin tedavisine dirençlidir, çünkü heparinin çalışması için antitrombin varlığı gerekir.Heparin yaygın olarak intravenöz kullanılan bir kan sulandırıcıdır. Kan sulandırıcı kullanması gereken antitrombin eksikliği olan hastalara antitrombin varlığına gerek duymayan başka bir kan sulandırıcı türü verilmelidir. Gerekirse antitrombinin kendisi de verilebilir. Bir VTE meydana geldikten sonra,genellikle ömür boyu oral antikoagülasyon tavsiye edilir.

Protein C Eksikliği

Protein C Protein (PC): protein C K vitaminine bağlı bir glikoprotein olup, karaciğerde sentezlenmektedir. Temel etki mekanizmasını faktör Va ve VIIIa’yı inhibe ederek gösterirler. Pıhtılaşma işlemi esnasında, C proteini aktive edilir ve S proteini ile birlikte pıhtılaşma işlemini kontrol altında tutmak için kan sulandırıcı olarak işlev görür. Protein C'deki eksiklik, pıhtılaşma sürecini kontrol altında tutma yeteneğinde azalmaya neden olur ve anormal pıhtı oluşumu ile sonuçlanır.

Protein C eksikliği, popülasyonun% 0.4'ünde ve DVT veya PE'li hastaların yaklaşık% 4'ünde mevcuttur.

Kandaki C proteini miktarı bir kan testi ile ölçülür. Test varfarin tedavisi durdurulduktan 2-4 hafta sonra yapılmalıdır. Birçok neden C proteininin düşük olmasına yol açabilir. Örneğin; yeni pıhtı oluşumu, düşük K vitamini, karaciğer hastalığı, şiddetli enfeksiyonlar (sepsis), böbrek yetmezliği, ameliyat sonrası durum, kemoterapi sonrası meme kanseri hastaları,masif kanamalar.

Normal testlerde PC aktivitesi %70-140 arasında değişmektedir. Heterozigot olanlarda PC aktivitesi %50’den, homozigotlarda ise %5’den az olarak izlenmektedir.

Hastalarda normal bir protein C seviyesi hastalığı dışlar, ancak protein C seviyesinin düşük olduğu durumda tedavi tamamlandıktan sonra seviyesinin tekrar kontrol edilmesi gerekir. Protein C eksikliği olan kişilerin DVT veya PE yaşama olasılığı genel popülasyondan yaklaşık 3 kat daha fazladır. Protein C eksikliğine sahip olanların yaklaşık % 50'si 40 yaşına kadar, bir DVT veya PE atağı geçirecektir. Bu hastalarda artardamar da pıhtı oluşumu ile ilgili önemli derecede artmış bir risk yoktur.

Eğer bir insan protein C eksikliğine sahipse ve hiç bir zaman VTE geçirmemişse ilaç kullanması gerekli değildir. Ameliyat ve VTE riskinin yüksek olduğu durumlarda VTE'yi önlemek için kan sulandırıcı kullanmaları gerekir. Protein C eksikliği olan bir kişinin VTE'si varsa, kan sulandırıcı alması gerekir.

Protein C eksikliği olan hastaların varfarin (oral kan sulandırıcı) başlamadan önce heparin gibi hızlı etkili kan sulandırıcı kullanması önemlidir. Başlangıçta tek başına varfarin kullanımında, hastaların azında uygun seviyelere ulaşıldı. Bu nedenle varfarin seviyesi yeterli olana kadar başlangıçta hızlı etkili bir antikoagülan kullanılır ve sonrasında kesilir.

Protein S Eksikliği

Protein S vücudun doğal pıhtılaşma sürecini kontrol altında tutmak için protein C ile etki eder. Düşük protein S seviyesi düşük protein C seviyesi ile benzer etkilere sahiptir.

Esas olarak protein C’nin fak Va ve VIIIa’yı inhibisyonunda kofaktör olarak rol alır.

Genel popülasyonun yaklaşık % 0.2'si protein S eksikliğine sahiptir. DVT'li veya PE ‘si olan kişilerin % 5'i protein S eksikliğine sahiptir.

Testlerde protein S aktivasyonu %70-140 arasındadır.Aktivasyonun %30’un altında olması kalıtsal eksikliği düşündürür.

Protein S seviyesi bir kan örneğinden test edilebilir. Ancak, bunun teşhisi zor olabilir, çünkü pek çok şey protein S seviyesini etkileyebilir. Azalmış protein S ile bağlantılı durumlar; varfarin ve oral kontraseptif kullanımı, gebelik, karaciğer hastalığı, nefrotik sendrom ve şiddetli pıhtı oluşumudur. Yeni bir pıhtı oluşumu sırasında testin normal olması hastalığı dışlar, ancak test anormal sonuçlanırsa varfarin tedavisi kesildikten 2-4 hafta sonra tekrarlanmalıdır. Düşük molekül ağırlıklı heparin kullananlarda ise son dozdan 12-24 saat sonra bakılmalıdır.

Protein S eksikliği ile birlikte DVT veya PE’de değişken oranlar bildirilmiştir.Çok nadir olduğu için çalışmak zordur. Protein S eksikliğinde VTE geçirme riski 10 kat arttığı bildirilmiştir. Protein S eksikliğinin arteriyel pıhtı oluşumunu artırdığına ait kanıt yoktur.

Protein C eksikliğinde olduğu gibi, hiç VTE geçirmemiş protein S eksikliği olan hastalar herhangi bir spesifik tedaviye ihtiyaç duymaz, ancak VTE geçirme riski olabilecek bir durum varsa koruyucu kan sulandırıcı kullanmaları gerekir.

VTE atağı olan bir kişinin, varfarin gibi daha uzun süreli kan sulandırıcılarına başlamadan önce heparin gibi hızlı etkili bir kan sulandırıcı kullanması gerekir.

Grup 2 HASTALIKLARI:

KANDA PIHTILAŞMA ÖNCÜSÜ FAKTÖRLERİNİN ARTMIŞ MİKTARI

Aktif Protein C Direnci / Faktörü V Leiden Mutasyonu

Fak V karaciğerde sentezlenir. Aktive olmuş protein C, Fak V’i proteolize uğratarak antikoagülan etki gösterir. Aktif Protein C direnci, Faktör V'in, pıhtılaşma reaksiyonundaki direncini belirtir. Aktifleştirilmiş C proteini pıhtılaşma reaksiyonu yavaşlatmak için Faktör V üzerinde etkili olmazsa pıhtılaşma riskinde artışa neden olur. APC direncinin çoğu, buradaki bir mutasyon olan Faktör V Leiden mutasyonundan kaynaklanmaktadır ve bu Faktör V ‘i kodlayan gendeki mutasyondur.

Faktör V Leiden en sık görülen genetik kan pıhtılaşma bozukluğudur.Özellikle Kafkas veya Avrupa kökenli insanlarda yüksek oranda görülme olasılığı mevcuttur. Kafkasyalıların yaklaşık % 5'i, Afrikalı Amerikalıların % 1,2'si, İspanyol Amerikalıların % 2,2'si, Yerli Amerikalıların % 1,2'si ve Asyalı Amerikalıların % 0,45'inde görülür. VTE'li hastaların % 10-20’si bu gen mutasyonuna sahiptir.

Faktör V'in APC'ye dirençli olup olmadığını gösteren bir test ve Faktör V Leiden mutasyonu için genetik bir test mevcuttur. Her iki test de durumu teşhis edebilir.

APC direnci, anormal pıhtı oluşumu için nispeten zayıf bir risk faktörüdür. Faktör V için bir anormal gen (heterozigot) 8 kat artmış pıhtılaşma riskine sahiptir ve her iki gende anormal ise (homozigot) riskte 80 kat artış vardır. Faktör V için bir anormal geni olan hastalarda yaşam boyu semptomatik DVT veya PE geçirme olasılığı yaklaşık % 10'dur.

Bununla birlikte, APC direncine sahip bir kişi için anormal pıhtı oluşumunu artıran oral kontraseptif kullanımı, hormon replasman tedavisi veya gebelik gibi başka risk faktörleri de vardır. APC direnci tekrarlayan gebelik kaybı ve obstetrik komplikasyon riskini artırabilir. Ayrıca, böbrek nakil alıcıları ile ilgili de kötü sonuçlarla ilişkilidir. Bu durumun arterlerdeki anormal pıhtı ile ilişkili olup olmadığı bilinmiyor.

Protrombin gen mutasyonu (G20210A)

Protrombin G20210A mutasyonu,protrombin genindeki kalıtsal bir kusurdur. Protrombin, kandaki pıhtı oluşumuna yardımcı olan bir proteindir. Yüksek düzeyde protrombin seviyesine sahip kişide anormal pıhtı oluşma riskini artmıştır.

Bu hastalık ikinci en yaygın görülen kalıtsal pıhtılaşma bozukluğudur. Kafkasyalıların % 2'si, Güney Avrupa kökenli insanların % 3'ünde görülür ve Yerli Amerikalılar, Asyalı Amerikalılar veya Afrika kökenli Amerikalılar’da nadir olarak görülür.VTE geçiren hastaların % 5 ila 10'unda görülür.

Gendeki bozukluğu bulabilen bir kan testi vardır. Bu test bir pıhtı oluşmadan önce, pıhtı oluşma süresince veya sonrasında herhangi bir zamanda doğru olarak gerçekleştirilir. Heterozigot taşıyıcılarda 1,5, homozigot taşıyıcılarda ise 2 misli pıhtılaşmaya eğilim artmaktadır. Gebelikte ise venöz tromboembolizm riskini 15 kat artış görülmektedir.

Bu protrombin gen mutasyonuna sahip çoğu hasta, 50 yaşına kadar VTE atağı geçirmez. Bu bozukluğu olan hastalarda pıhtılaşmanın yarısı şu durumlarda görülür: cerrahi, travma, uzun süreli immobilizasyon, gebelik veya östrojen tedavisi.Bu bozukluğun atardamarda anormal pıhtılaşma riskini arttırdığı görülmemektedir.

Hiperhomosisteinemi

Hiperhomosisteinemi, homosistein amino asidinin kazanılmış veya kalıtsal bir yükselmesini ifade eder. Amino asitler, vücuttaki proteinlerin yapı taşlarıdır. Homosistein, çeşitli amino asit türlerinden biridir. Kazanılmış hiperhomosisteinemi böbrek yetmezliği, hipotiroidizm, folat eksikliği, B6 Vitamini veya B12 eksikliği gibi bazı tıbbi durumlarla ortaya çıkabilir.

Kalıtsal hiperhomosisteinemi, homosisteini parçalayan enzimleri kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Azalan metilentetrahidrofolatredüktaz üretim ve aktivitesine bağlı olarak homosistein yükselir. Buna bağlı tromboz riski artış gösterir. Hiperhomosisteinemi hem arter hem de vende pıhtılaşma problemleriyle ilişkilidir. Hiperhomosisteineminin kan pıhtılaşmasını nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir.

Genel popülasyonun % 50'sine kadar olan kısmı,homosistein metabolizmasını etkileyen bir mutasyona sahip olabilir. Bu her durumda yüksek homosistein seviyelerine neden olmaz. MTHFR gen mutasyonu: çok sayıda mutasyonu bulunmakta olup en sık görüleni C677T ve A1298C dir.

Hiperhomosisteinemi tanısı homosisteinin kan düzeyine dayanır. Yeni bir VTE olayından birkaç ay sonra homosistein düzeyi yükselebilir. Testlerin doğru olması için VTE saptandıktan bir kaç ay sonra yapılmalıdır.

Hiperhomosisteinemi hem arter hem de vende anormal pıhtılaşma ile ilişkilidir. Hiperhomosisteineminin sadece pıhtılaşma belirtisi ya da pıhtılaşma nedeni olup olmadığı açık olmasa da pıhtılaşmada etkisi vardır. Homosistein seviyesi ilaçla azaltılabilir, ancak bu VTE riskini değiştirmez, bu nedenle bu durum için testin değeri belirsizdir.

Folik asit, B6 vitamini ve B12 vitamini tedavisi ile yüksek homosistein düzeyleri azaltılabilir.

Diğer Kalıtsal Pıhtılaşma Bozuklukları

Henüz tam olarak bilinmeyen başka kalıtsal pıhtılaşma bozuklukları vardır. Bu rahatsızlıkların çoğu DVT ve PE tanısı almış kişilerde VTE riskini artıran ‘bilinmeyen’olarak adlandırılan rahatsızlıklar olduğu düşünülmektedir.

Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS)

Antifosfolipid antikorları,kandaki pıhtılaşmada önemli olan proteinlere karşı yönlendirilen bir antikorlar ailesidir. Bu antikorlar lupus antikoagülanları ve antikardiolipin antikorları içerir. Primer APS hastaları APS'ye sahiptir ancak bu hastalarda lupus veya diğer otoimmün hastalıkları bulunmaz. Sekonder APS, APS ve sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarını içerir.

Bu durum sağlıklı bireylerin sadece % 2'sinde bildirilir, ancak VTE’ li hastaların % 20'sinde görülür.

Bu durumun teşhisi hem klinik hem de laboratuvar testlerine dayanır.Bu duruma tanı koyabilmek için bir kişide,en az 6 hafta arayla bakılan iki testte antikor düzeylerinde yükselme olmalıdır. Anormal pıhtılaşma veya gebeliğe bağlı bir komplikasyona sahip olmalıdır.

APS'li kişilerde VTE riski nispeten yüksektir. APS li kişilerin yaklaşık 1/3'ünde anormal pıhtılaşma olayı olmuştur. Genellikle bu olay bir DVT'dir. Lupusu olmayan APS'lerde, VTE riskinde APS olmayanlara göre 11 kat artış var. Ayrıca arteriel pıhtı oluşumu riski de artmıştır. Lupusu olan hastalarda antikorlar olmasa bile anormal pıhtı oluşumu riski artar.

İlk VTE'si olan APS hastaları genellikle kısa süreli etkili heparin gibi kan sulandırıcı ile tedavi edilir. 5 gün sonra varfarin tedavisine geçilir. İlk pıhtılaşma olayından sonra kan sulandırıcının ne kadar süre devam edilmesi tartışmalı bir konudur. Bu süre 12 ay ile ömür boyu arasında değişebilir. VTE’si olmayan APS'li hastalarda günlük aspirin tedavisi önerilir, ancak ek risk faktörleri varsa varfarin veya heparin tedavisi düşünülmelidir.

Heparin kaynaklı trombositopeni

Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT), heparin tedavisinin ciddi bir yan etkisidir ve bu anormal pıhtılaşmaya neden olabilir. Bu durum, insanın vücudunda heparine karşı antikor oluşturur ve bu antikor aynı zamanda trombositleri de hedefler. Antikor trombositlere bağlanarak kümelenmelerine neden olur, bu da pıhtı oluşturur.

Her ne kadar heparine bağlı antikorlar heparin alan kişilerin % 10-20'sinde ortaya çıksa da, bu hastaların çoğunda HIT gelişmez. 5 gün boyunca heparin kullananların sadece % 1-3'ünde HIT ortaya çıkar. 14 günlük sürekli kullanımın ardından bu oran % 6'ya kadar çıkabilir. Düşük moleküler ağırlıklı heparin kullanımı daha düşük HIT riskine sahiptir.

Heparin tedavisi altındaki bir kişide yeni bir pıhtı oluşması HIT için şüphelidir. Kandaki trombosit sayısında düşme, HIT'in bir başka işaretidir. Heparin tedavisinin başlamasından 5 ile 10 gün sonra trombosit sayısı düşmeye başlar, 7-14 gün sonra düşük bir seviyeye ulaşır. Bu "tipik başlangıçlı HIT’’ olarak bilinir. ‘’Gecikmeli başlangıçlı’’ ​​HIT’de trombosit sayısı heparin tedavisi başladıktan 20 gün sonra düşmeye başlar ve heparin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. “Hızlı başlangıçlı’’ HIT’de, heparine başladıktan sonraki 24 saat içinde trombosit sayısında düşme ortaya çıkabilir. HIT daha önce heparin tedavisi alan hastalarda ortaya çıkabilir. Trombosit sayısında %50 lik düşüş veya trombosit sayısının 100.000'in altına düşmesi HIT için şüpheli olarak kabul edilir. HIT tanısı koymak için gerekli laboratuvar testleri yapılması gerekiyor. HIT için bazı testler vardır ve trombosit fonksiyonu ve otoantikorlara bakılıyor. Eğer bir hasta HIT den şüpheleniliyorsa, test sırasında heparin tedavisinin derhal durdurulması gerekir.

HIT hastalarında anormal pıhtı oluşumu 30 kat artmıştır.En yaygın görülen pıhtılaşma olayı DVT'dir. PE bu hastalarda da yaygındır. Anormal arter pıhtılaşması daha az görülmektedir. HIT'li hastalarda yaklaşık % 20 oranında anormal cilt lezyonları oluşabilir.

Yapılacak ilk şey, tüm heparin kaynaklarını durdurmaktır. Ayrıca anormal pıhtı oluşumunu önlemek için başka bir kan sulandırıcı kullanmak gerekir. Başka kan sulandırıcı olarak lepirudin, argatroban ve bivalirudin kullanılabilir. Düşük moleküler ağırlık heparin bir heparin türevidir ve kullanılmamalıdır. Trombosit sayısı normal değere ulaştığında, varfarin tedavisi başlatılabilir, ancak 5 gün boyunca diğer kan sulandırıcı ile birlikte kullanılmalıdır. HIT olan bir kişi, çok özel ve nadir bir durum olmadıkça yaşamlarında tekrar heparin tedavisi almamalıdır.

SONUÇ

Venöz tromboemboli riskini artırabilecek birçok farklı faktör vardır. Bu faktörlerden bazıları riski diğerlerinden daha fazla arttırır. Bu risk faktörleri nedeni bilinmeyen venöz tromboembolik hadiselerde araştırılmalıdır.